Blood：去甲基化治疗失败后，MDS应将如何治疗？

去突变药剂 （HMAs） 斯塔夫基锥体酰和地西他浜是恶性肿瘤水肿反常综合症（MDS）的规范治疗法，较高于毒 、可抑止血液习加强（HI）和延长老年症状适理应环境，但很难去除复制，如不与甲状腺干细锥体重制（HSCT）原先第一组建亦很难治愈MDS。临床试验实践里，HMAs有治疗法化习反理应并能长期保持治疗法化习反理应的MDS 症状不足一半，通常只能保持6-24个同月，患难治症状的适理应环境很短。意大利Santini教授在BLOOD时尚杂志以4份引发率展开了对HMA惨败MDS治疗法的详细阐述。引发率1便是无临床试验研究课题情况下，如何治疗法HMA惨败症状？（较高危MDS）症状女，70岁，IPSS里危II MDS，伴多系水肿反常（三体8和18%恶性肿瘤【BM】重构细锥体，SRSF2和ASXL1遗传型），参与临床试验研究课题接纳8心率规范静脉注射斯塔夫基锥体酰+艾曲波帕治疗法，结果游离粒细锥体减较少，血栓无加强，恶性肿瘤重构细锥体轻度减较少，症状无肾衰竭，一般情况下好。后期随访挖掘出外周血重构细锥体4%，恶性肿瘤令人满意为30% 重构细锥体。以前并无涉及临床试验研究课题，症状Sorror打分＜3，亦无匹配HLA供者。2个同月后，该症状经常出现比较严重血栓减较少，接纳半相合重制，重制此前未疗程，行氟达拉浜+白消安+噻替拥护函数调用。重制成功，1级急性GVHD，慢性GVHD无必需麦考酚酰胺、环锥体素和环磷酰咪唑治疗法。2个同月内，该症状血细锥体计数恢复正常，恶性肿瘤内无重构细锥体，Karnowsky打分90%。该症状HMA惨败后令人满意为AML，以较时年且疾病未遏制情况下下接纳重制治疗法，再次得到16个同月适理应环境。因此，很值得思考重制在此类症状里的效用。引发率2便是无临床试验研究课题情况下，如何治疗法HMA惨败症状？ （较高于危MDS）症状女，80岁，病症MDS伴多系水肿反常，三体8，4% BM重构细锥体，IPSS INT-1，IPSS-R 里危，有时候必需器官移植。红细锥体转化成刺激剂（ESA）治疗法2个同月强制执行，度量为难治，接纳斯塔夫基锥体酰100 mg/m2皮射3个同月，无HI，接纳9个同月规范静脉注射斯塔夫基锥体酰治疗法，疾病稳定12个同月后Hb和ANC再次减较少，理应为令人满意，恶性肿瘤穿刺及活检却说恶性肿瘤水肿极度减较高于，但重构细锥体未提较高，细锥体遗传习却说三体8，新挖掘出del5q，予促红素治疗法，Hb直至正常后又必需器官移植治疗法。雷那度咪唑10mg/d治疗法6个同月后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，血栓160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻微损伤。较高于几率MDS贫血症状对ESAs治疗法有化习反理应必必需几周时数间，运用于HMA此前至较少必需治疗法8周，HMA惨败后要原先仅有面检验恶性肿瘤及细锥体遗传习，但会有更促使挖掘出。长期HMAs治疗法较较少抑止恶性肿瘤较高于水肿，反常复制水肿使得核酸治疗法有了机会。HMAs治疗法管理HMAs治疗法里必需顺利完成管理以尽量避免治疗法惨败，还包括确实的药剂静脉注射、运用于建议书、检验时数间和清楚促药性度量等。上文里的引发率2提前地确认了治疗法惨败。检验时数间MDS治疗法化习反理应的再次检验结果理应在规范静脉注射地西他浜20mg/m2/d×5天 每4周，或斯塔夫基锥体酰75mg/m2 /d×7天 每4周，至较少6心率后，提前检验意味著无法检查出意味著经常出现的治疗法化习反理应，而HMAs治疗法化习反理应以外在4－6心率时得到，也有意味著不够晚。提前取消治疗法可致治疗法化习反理应快速剥夺，再次HMAs治疗法通常强制执行。HMA治疗法期数间必需密切随访，通常只必需简单监测是否再次引发比较严重血细锥体减较少和/经常出现重构细锥体。恶性肿瘤检验数间隔≥6个同月，如有理应为令人满意可提此前检验。静脉注射和运用于建议书虽然几种HMAs乳制品和运用于建议书已顺利完成过检验，但各研究课题得出的结果相互间矛盾，且缺较少大型随机研究课题数据。强化HMA治疗法梯队治疗法时，经验性将HMAs与其他药剂如第一组蛋白去异构化肽促病毒、来那度咪唑或细锥体质原先第一组建，对结果并无特别是在加强效用。目此前有3期研究课题将HMAs与pevonedistat或venetoclax原先第一组建用于梯队治疗法MDS。HMA促药性度量即使HMA治疗法建议书确实、疗程足够，仍会引发治疗法惨败：（1）原发促药性：治疗法后无HI，令人满意为AML（＞20% BM重构细锥体），或令人满意为不够较高危MDS，或治疗法4-6心率疾病仍为稳定，或恶性肿瘤较高于水肿且仅有血细锥体减较少；（2）神经性促药性：初始得到治疗法化习反理应 （CR、mCR、PR、HI）并保持治疗法，无治疗法里断或治疗法数间隔＞5周，经常出现上述任何表现即为促药性。无论是较高于危还是较高危MDS，斯塔夫基锥体酰或地西他浜治疗法均会经常出现促药性，促药性后治疗法值得促使研究课题，但HMAs促药性必要尚不清楚，如果去突变是HMAs主要效用必要，就必需尤为瞩目密切相关调节。DNA突变DNA去突变或可能会突变模式与HMAs治疗法化习反理应缺较少涉及性，Santini教授看来CMML地西他浜治疗法化习反理应可通过基线突变范围（DMRs）预见是促药性或治疗法脆弱。DMRs并非设在转录，而是设在增强子和遗传数间范围，原发和神经性HMA促药性的密切相关遗传习偏离是否相同不足之处促使证明。研究课题辨识，甲状腺此前体细锥体（HPC）心率静止与斯塔夫基锥体酰原发促药性有关，由整联蛋白a5信号途径介导，这意味著成为治疗法内源性。HMAs即便合理也很难铲除复制甲状腺，但可恢复较高于遗传型负荷HPC的特殊性甲状腺，主要是因为偏离了HPC亚复制结构。核酸重置肽和膜转运子则有也可受到影响HMA治疗法化习反理应，推测与核酸-三氨摄入量有关，进而导致地西他浜+锥体酰脱氨肽促病毒的运用。HMAs治疗法化习反理应和体遗传型90%的MDS得到性体遗传型会受到影响密切相关遗传习、驱动MDS病理生理习和HMA治疗法化习反理应/促药性。TET2遗传型与DNA可能会突变和HMA治疗法化习反理应涉及，但与OS无关。DNMT3A遗传型与去突变同时存在时仅与HMA 治疗法化习反理应涉及，所以DNA突变需求量是遗传型受到影响HMA脆弱性的理由。ASXL1遗传型可预见治疗法化习反理应不佳和OS，TP53遗传型举例来说与连带结果涉及。10天的地西他浜治疗法可抑止所有TP53遗传型引发率的治疗法化习反理应，辨识HMA脆弱意味著与TP53功能损伤有关。特异体遗传型不受到影响HMAs的治疗法对政府，但可提示转用不够强或较弱的治疗法思路或是存在剪接体遗传型时转用基因表达促病毒治疗法。引发率2有ASXL1遗传型，重制意味著是最佳考虑。治疗法化习反理应预见预见治疗法化习反理应和HMAs后适理应环境极为重要，可以调整个体化的挽救性治疗法。近来有人提出HMA惨败后预见结果的分析方法，即HMA后模型，涵盖６个变量：年龄、一般情况下、精细细锥体遗传习（＞3个反常）、恶性肿瘤重构细锥体＞20%、血栓计数和器官移植依赖。该模型虽已被证明，但运用尚不广泛。该模型将HMA惨败MDS症状分为较高于危和较高危，里位OS都为11.0和4.5个同月。HMA惨败管理HMA惨败后的治疗法考虑很较少，力荐临床试验研究课题，如果从未涉及研究课题则转用支持治疗法、促红细锥体转化成药剂（ESAs）、HSCT、较高或较高于静脉注射疗程、来那度咪唑和偏离去突变药剂治疗法顺序。治疗法惨败后顺利完成更促使治疗法对政府时，必必需顺利完成完善的临床试验检查、与症状和其护理人员者充分讨论、清楚症状不够促使考虑、心态和意愿。最佳支持治疗法还包括ESAs、促血栓转化成药剂，可保证部分引发率的生活质量和适理应环境，尤为受限制于情况下差或有比较严重肾衰竭症状。引发率2年龄虽大，但情况下好且执意治疗法。HSCTMDS症状多最少70岁，有合并症且极度软弱，仅小部分适合重制，即便供者考虑不够广泛、函数调用建议书几率较较博览群书亦如此，但HMA惨败后行HSCT的确同月内适理应环境。回顾性分析辨识，3年无患适理应环境所部为23.8%，但TP53遗传型者在HSCT后适理应环境较差、患较较早，因此必必需就其此类症状重制的几率与获益。较高静脉注射疗程强AML样疗程用于HMA惨败后MDS亦有美联社，里位适理应环境8.9个同月。近有研究课题美联社，307例MDS，31 %IPSS较高于危第一组，HMA惨败后给予阿糖锥体酰+蒽环类药剂（7+3）、里较高静脉注射阿糖锥体酰或核酸类似质治疗法，里位OS 10.8个同月，ORR 41%。连带预后因素还包括连带细锥体遗传习、年龄≥65岁和里静脉注射阿糖锥体酰，规范静脉注射氯法拉浜治疗法HMA惨败MDS时毒性很大。较高于静脉注射疗程HMA惨败后较高于静脉注射牙龈ARA-C治疗法未必胜过支持治疗法，缺较少治疗法化习反理应，里位OS为7.4个同月。ARA-C与其他药剂原先第一组建亦无极佳结果，但原先第一组建较高于静脉注射氯法拉浜时ORR可达44%，OS为10个同月。来那度咪唑较高于危MDS对ESAs和HMA 治疗法促药性/难治时，可考虑雷那度咪唑，即便斯塔夫基锥体酰惨败后，雷那度咪唑也可较差空腹，但在非del5q的MDS只有12%的红系加强，OS87个同月。HMA惨败较高危 MDS里，雷那度咪唑在del5q症状有较较高治疗法化习反理应所部（40%），甚至可达CR。较高静脉注射雷那度咪唑可抑止33%HMA 难治MDS达mCR。引发率2有del5q复制，斯塔夫基锥体酰治疗法有化习反理应，虽有血细锥体减较少，但重构细锥体＜5％。序贯运用于去突变药剂由于HMA惨败后或老年或身体情况下不佳者缺较少涉及临床试验研究课题，因此可考虑换回用其他去突变药剂治疗法，但结果未必期望，如下文引发率4所示。小型研究课题辨识，斯塔夫基锥体酰惨败后地西他浜治疗法化习反理应<30%，但这些研究课题对HMA促药性度量未必精确。斯塔夫基锥体酰和地西他浜效用必要有些微不同，结论提示斯塔夫基锥体酰只有断开DNA时才有治疗法效用，与地西他浜效用必要有对理应。所有引发率均辨识，当第二种HMA序贯运用于时，延长HMA治疗法时数间可提较高治疗法化习反理应。引发率3便是HMA惨败后如何考虑临床试验研究课题？症状男，74岁，病症MDS-EB II和IPSS-R较高危，给予斯塔夫基锥体酰24个同月，无血液和细锥体遗传习化习反理应，结案恶性肿瘤却说20%重构细锥体，核型正常。症状PS 2，无体遗传型，转到guadicitabine3期研究课题，对照第一组为较高于静脉注射ARA-C。症状分入guadecitabine第一组，60mg/m2共5天，皮射，每28天和心率。治疗法空腹较差，有一定恶性肿瘤抑止，无其他毒性。更促使去突变药剂HMAs是首类可加强MDS结果的药剂，随后逐渐经常出现了更促使去突变药剂。Guadecitabine（SGI-110）将地西他浜与脱氧鸟酰结合，体内暴露时数间不够长，对新发AML和较高危 MDS有治疗法效用。２期研究课题结果初步辨识对HMA惨败后MDS有一定，毒性与规范HMAs对理应。药物ASTX727将锥体核嘧啶核酰脱氨肽与地西他浜结合，同月内地西他浜稳定性，1期研究课题里治疗法HMA惨败MDS，ORR32%。引发率4便是HMA惨败后如何考虑临床试验研究课题？症状女，70岁，病症MDS-EB II，12心率规范静脉注射斯塔夫基锥体酰治疗法后剥夺治疗法化习反理应，症状情况下不佳，外周血重构细锥体20%，给予3心率地西他浜20mg/m2 /d×5天治疗法，病痛无加强，紧接著1心率较高于静脉注射ARA-C后经常出现难辨梭状芽锥体杆菌病毒，随后转化为乳癌，WBC 140000/µL明显增多，外周血重构细锥体63%，Hb 6.8 g/dL，血栓39×109 /L，给予羟基胍2000mg/d减较少白细锥体。遗传型分析挖掘出IDH2 R172K遗传型，转到临床试验研究课题，分入恩西十度 100mg/d，28天和心率治疗法第一组，此时羟基胍治疗法已2周，因病毒促菌素治疗法。恩西十度治疗法8周后WBC恢复正常，外周血重构细锥体4%，血栓正常，治疗法里无分化综合征，有时候仍必需器官移植，恶性肿瘤重构细锥体13%，多为髓系细锥体，虽有水肿反常，但亦有杆状和茁壮粒细锥体。HMA惨败时原先检验很有理应当，但会挖掘出更促使治疗法内源性。核酸治疗法IDH2和IDH1促病毒恩西十度（AG-221）是口服考虑性的遗传型IDH2促病毒，IDH2遗传型却说于＜10%MDS，恩西十度对MDS有促分化效用，ORR40-50%，FDA批准其治疗法具有IDH2遗传型的患AML。引发率4症状转到3期研究课题，转用IDH1促病毒Ivosidenib治疗法。虽然MDS伴IDH1/IDH2遗传型引发率有限，但促病毒却可显现出很较高的治疗法化习反理应所部。有关恩西十度治疗法MDS的研究课题仍在顺利完成里。剪接体抑止药剂MDS常有剪接体遗传遗传型，遗传型/表型和预后数间有较差涉及性，因此是非常期望的治疗法内源性。RNA剪接抑止的毒性化习反理应（主要是眼睛毒性）在E7107的研究课题里非常清楚，但H3B-8800（SF3B复合质调节剂）的研究课题里却从未挖掘出涉及毒性。近期二项研究课题证明，TGFβ促病毒luspatercept和sotatercept治疗法IPSS-较高于危MDS（ESA和HMAs难治）有很好的临床试验活性。BCL2抑止Venetoclax （ABT199）是口服BCL2促病毒，主要治疗法慢性淋巴细锥体乳癌，体内对较高危MDS的此前体细锥体有促细胞分裂效用，与较高于静脉注射疗程或HMA原先第一组建可合理治疗法患AML和MDS，对多线治疗法症状ORR21%。Venetoclax原先第一组建斯塔夫基锥体酰或地西他浜治疗法老月底治AML，CR所部61%。上述结果促进了venetoclax治疗法HMA惨败MDS的研究课题。多激肽抑止Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo样激肽、Akt和PI3激肽活性。研究课题辨识可减较少患难治 MDS的恶性肿瘤重构细锥体，与最佳支持治疗法相比，可加强HMAs惨败MDS症状的OS。促病毒治疗法促病毒若有PD-1/PD-L1和CTLA-4受到影响T细锥体重置和促促病毒，PD-1和CTLA-4在 MDS过表达，尤为是HMA惨败后。因此有临床试验研究课题即将检验促病毒若有促病毒治疗法HMA惨败MDS，如德瓦鲁促肿瘤、伊匹促肿瘤、纳武利尤促肿瘤 、阿替利凤促肿瘤和帕博利凤促肿瘤。斯塔夫基锥体酰和地西他浜升至促病毒若有分子结构表达，上述血清单药或与HMAs原先第一组建治疗法MDS辨识了一定治疗法活性，再次结果仍必需等待。新疗程脂质体阿糖锥体酰和CPX-351已获FDA批准治疗法神经性AML和MDS，能加强空腹和确实，可考虑用于HMA惨败MDS的治疗法。其它治疗法思路为了保持对HMAs的治疗法化习反理应，理应考虑HMAs保持治疗法或转到试探性药剂以克服神经性促药性， 如雷那度咪唑对斯塔夫基锥体酰治疗法化习反理应剥夺症状有治疗法效用，但其他药剂暂无特别是在。结语HMA惨败后患/难治MDS症状理应考虑直接参与临床试验研究课题，同时给予密切随访，因为无论治疗法是否合理，都可通过支持治疗法加强病痛，此外要与症状及其护理人员者详细讨论临床试验研究课题的细节，以提较高症状治疗法依从性。目此前有很多研究课题药剂用于HMAs惨败 MDS的治疗法，虽然部分辨识了治疗法潜能，但以外仍不足之处促使检验。HMA治疗法惨败MDS 症状的结果很差，较少有治疗法考虑，因此要加强梯队HMA治疗法管理，给予确实的静脉注射和保持治疗法，但会减较少促药性引发。HMA惨败后理应根据细锥体遗传习和分子结构习考虑促使个体化的核酸治疗法。重构出处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.